Itraconazolo: cos’è, a cosa serve e come funziona

• Cos’è l’Itraconazolo e a cosa serve?
• 1. Infezioni fungine superficiali
• 2. Infezioni fungine sistemiche/profonde
• 3. Profilassi in pazienti immunocompromessi
• Meccanismo d’azione
• Inibizione della sintesi dell’ergosterolo
• Selettività per le cellule fungine
• Spettro antifungino
• Caratteristiche farmacocinetiche rilevanti per il meccanismo d’azione
• Dosaggi consigliati
• Formulazioni disponibili:
• Dosaggi per infezioni specifiche:
• 1. Onicomicosi:
• 2. Dermatofitosi:
• 3. Candidosi:
• 4. Pitiriasi versicolor:
• 5. Infezioni sistemiche:
• 6. Profilassi in pazienti immunocompromessi:
• Considerazioni speciali sul dosaggio:
• Insufficienza renale:
• Insufficienza epatica:
• Pazienti pediatrici:
• Pazienti anziani:
• Ottimizzazione dell’assorbimento
• Effetti collaterali dell’Itraconazolo
• Effetti collaterali comuni (incidenza ≥1%):
• Effetti collaterali meno comuni (incidenza 0,1-1%):
• Effetti collaterali rari ma gravi (incidenza <0,1%):
• Fattori di rischio per effetti collaterali
• Monitoraggio raccomandato
• Controindicazioni
• Controindicazioni assolute:
• Controindicazioni relative (richiedono cautela e valutazione del rapporto rischio-beneficio)
• Interazioni farmacologiche significative:
• 1. Farmaci che riducono l’efficacia dell’Itraconazolo:
• 2. Farmaci la cui concentrazione può essere aumentata dall’Itraconazolo:
• 3. Farmaci che possono aumentare la concentrazione dell’Itraconazolo:
• Precauzioni speciali per l’uso
• Gravidanza e allattamento:
• Monitoraggio
• Sospensione del trattamento
• Consigli pratici per l’assunzione dell’Itraconazolo
• Modalità di assunzione:
• Ottimizzazione dell’assorbimento:
• Gestione degli effetti collaterali
• Considerazioni speciali per trattamenti prolungati:
• Interazioni con stile di vita e dieta:
• Informazioni da condividere con il medico:

L’Itraconazolo è un farmaco antifungino ad ampio spettro appartenente alla classe dei triazoli, utilizzato per il trattamento di diverse infezioni fungine, dalle più comuni e superficiali a quelle sistemiche e potenzialmente pericolose per la vita.

Grazie alla sua efficacia contro numerosi patogeni fungini e al suo profilo farmacocinetico favorevole, l’Itraconazolo rappresenta un’importante opzione terapeutica nella pratica clinica.

In questo articolo esploreremo cos’è l’Itraconazolo, come agisce nell’organismo, per quali infezioni viene utilizzato, i dosaggi raccomandati, i potenziali effetti collaterali e le principali controindicazioni.

L’Itraconazolo è un agente antifungino sintetico appartenente alla classe dei triazoli, sviluppato negli anni ’80 e introdotto nella pratica clinica nei primi anni ’90. Dal punto di vista chimico, è il 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metossi]fenil]piperazin-1-il]fenil]-2-(1-metilpropil)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-one, una struttura complessa che gli conferisce proprietà lipofili cruciali per la sua attività antifungina.

È disponibile in diverse formulazioni:

• Capsule (100 mg)
• Soluzione orale (10 mg/ml)
• Preparati per infusione endovenosa (in alcuni paesi)

L’Itraconazolo viene prescritto per il trattamento di numerose infezioni fungine, che possono essere classificate in:

• Dermatofitosi: Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manuum
• Onicomicosi: Infezioni fungine delle unghie, sia da dermatofiti che da altri funghi
• Candidosi mucocutanea: Candidosi orale, esofagea e vulvovaginale
• Pitiriasi versicolor: Causata da Malassezia furfur

• Aspergillosi: Infezioni causate da diverse specie di Aspergillus
• Blastomicosi: Infezione da Blastomyces dermatitidis
• Istoplasmosi: Causata da Histoplasma capsulatum
• Criptococcosi: Infezione da Cryptococcus neoformans
• Sporotricosi: Causata da Sporothrix schenckii
• Paracoccidioidomicosi: Infezione da Paracoccidioides brasiliensis
• Coccidioidomicosi: Causata da Coccidioides immitis

L’Itraconazolo viene anche utilizzato per prevenire infezioni fungine in pazienti a rischio:

• Pazienti neutropenici dopo chemioterapia
• Pazienti con AIDS
• Pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o di organi solidi

La versatilità dell’Itraconazolo deriva dalla sua efficacia contro un ampio spettro di funghi patogeni, inclusi dermatofiti, lieviti e funghi dimorfici, unita ad una farmacocinetica che permette la penetrazione in vari tessuti, come cute, unghie, polmoni e sistema nervoso centrale.

L’Itraconazolo agisce interferendo con un passaggio cruciale nella biosintesi dell’ergosterolo, un componente essenziale della membrana cellulare dei funghi. Comprendere questo meccanismo è importante per apprezzare sia la sua efficacia che le potenziali interazioni farmacologiche.

Il principale meccanismo d’azione dell’Itraconazolo consiste nell’inibizione selettiva dell’enzima 14-α-demetilasi, dipendente dal citocromo P450 (CYP51), che catalizza la conversione dei lanosteroli in ergosterolo:

• L’Itraconazolo si lega al gruppo eme nel sito attivo dell‘enzima 14-α-demetilasi
• Questa interazione blocca la demetilazione del lanosterolo
• L’inibizione porta all’accumulo di 14-α-metilsteroli tossici all’interno della cellula fungina
• La carenza di ergosterolo e l’accumulo di precursori alterano la fluidità e la permeabilità della membrana cellulare
• Queste alterazioni interferiscono con l’attività di enzimi legati alla membrana
• Il risultato finale è l’arresto della crescita fungina (effetto fungistatico) o la morte cellulare (effetto fungicida)

A differenza degli antifungini polienici (come l’amfotericina B) che si legano direttamente all’ergosterolo causando danni immediati alla membrana, l’Itraconazolo agisce interferendo con la biosintesi, il che spiega il suo meccanismo primariamente fungistatico, sebbene possa risultare fungicida a concentrazioni elevate.

La selettività dell’Itraconazolo per le cellule fungine rispetto a quelle umane deriva dalla maggiore affinità per il citocromo P450 fungino rispetto a quello dei mammiferi. Tuttavia, esiste una certa affinità anche per gli enzimi umani del citocromo P450, il che spiega alcune delle interazioni farmacologiche e degli effetti collaterali osservati.

L’Itraconazolo presenta un ampio spettro di attività contro vari patogeni fungini, includendo:

• Dermatofiti: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
• Lieviti: Candida albicans e altre specie di Candida (C. krusei può essere resistente), Cryptococcus
• Funghi dimorfici: Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix, Coccidioides
• Muffe: Aspergillus, alcuni zigomiceti
• Altri: Malassezia, Penicillium marneffei

Alcune proprietà farmacocinetiche dell’Itraconazolo sono particolarmente importanti per la sua efficacia:

• Elevata lipofilia: Permette l’accumulo nei tessuti cheratinizzati (pelle, unghie, capelli) e in organi ricchi di lipidi
• Distribuzione tissutale: Le concentrazioni nei tessuti (polmoni, fegato, pelle, unghie) spesso superano quelle plasmatiche
• Metabolita attivo: L’idrossi-itraconazolo, principale metabolita, mantiene attività antifungina
• Persistenza tissutale: Rimane nei tessuti per settimane dopo l’interruzione della terapia, particolarmente importante per il trattamento delle onicomicosi

Queste caratteristiche spiegano l’efficacia dell’Itraconazolo in diverse sedi di infezione e la possibilità di utilizzare schemi terapeutici pulsati per alcune condizioni, come le onicomicosi.

Il dosaggio dell’Itraconazolo varia considerevolmente in base al tipo di infezione da trattare, alla gravità della patologia, alla formulazione utilizzata e alle caratteristiche individuali del paziente. È fondamentale seguire le indicazioni del medico, in quanto dosaggi inadeguati possono portare a fallimento terapeutico o sviluppo di resistenza.

• Capsule (100 mg): Da assumere preferibilmente durante un pasto completo per massimizzare l’assorbimento
• Soluzione orale (10 mg/ml): Da assumere a digiuno per ottimizzare l’assorbimento, a differenza delle capsule

• Terapia continua: 200 mg/die (2 capsule da 100 mg) per 3 mesi
• Terapia pulsata: 200 mg due volte al giorno per 1 settimana, seguita da 3 settimane senza trattamento. Questo ciclo viene ripetuto per un totale di 2 cicli per le unghie delle mani o 3 cicli per le unghie dei piedi

• Tinea corporis, Tinea cruris: 100-200 mg/die per 1-2 settimane
• Tinea pedis, Tinea manuum: 100-200 mg/die per 2-4 settimane

• Orale/esofagea: Soluzione orale, 100-200 mg/die per 1-3 settimane
• Vulvovaginale: 200 mg due volte al giorno per 1 giorno, oppure 200 mg/die per 3 giorni
• Candidosi cutanea: 100 mg/die per 2 settimane

• 200 mg/die per 5-7 giorni

• Aspergillosi: 200-400 mg/die, durata basata sulla risposta clinica
• Istoplasmosi: 200 mg una o due volte al giorno, fino a 400 mg/die nei casi gravi
• Blastomicosi: 200-400 mg/die, durata fino a 6 mesi
• Criptococcosi (non meningea): 200-400 mg/die
• Sporotricosi: 100-200 mg/die, durata fino a 6 mesi

• 200 mg/die, con durata basata sul periodo di rischio

• Non è generalmente necessario un aggiustamento del dosaggio
• Monitorare attentamente la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale preesistente

• Lieve-moderata: Considerare dosaggi ridotti e monitoraggio attento
• Grave: Evitare l’uso se possibile, o utilizzare con estrema cautela a dosaggi significativamente ridotti

• Soluzione orale: 3-5 mg/kg/die
• Capsule: Non raccomandate nei bambini, a meno che il beneficio non superi chiaramente i rischi

• Non è generalmente necessario un aggiustamento del dosaggio, ma considerare la possibile ridotta funzionalità epatica e il rischio aumentato di interazioni farmacologiche

L’assorbimento dell’Itraconazolo è influenzato significativamente dalle condizioni gastriche e dall’assunzione di cibo:

• Capsule: Assumere durante o subito dopo un pasto abbondante per massimizzare l’assorbimento
• Soluzione orale: Assumere a digiuno per ottimizzare l’assorbimento
• Acidità gastrica: L’assorbimento è ridotto in condizioni di ipocloridria (es. uso di antiacidi, inibitori della pompa protonica, H2-antagonisti)

Come tutti i farmaci, l’Itraconazolo può causare effetti indesiderati, che variano da lievi e transitori a più gravi e potenzialmente pericolosi. La conoscenza di questi effetti è fondamentale per un uso sicuro del farmaco.

• Disturbi gastrointestinali: Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, gusto alterato
• Cefalea: Generalmente di intensità lieve-moderata
• Eruzione cutanea: Rash cutaneo, prurito
• Aumento degli enzimi epatici: Incremento transitorio di AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina
• Edema: Ritenzione di liquidi, gonfiore degli arti inferiori
• Ipokalemia: Riduzione dei livelli sierici di potassio

• Disturbi neurologici: Vertigini, parestesie, neuropatia periferica
• Disturbi cardiaci: Ipertensione, edema polmonare
• Disturbi respiratori: Tosse, dispnea
• Disturbi metabolici: Ipertrigliceridemia, ipocolesterolemia
• Alterazioni ematologiche: Neutropenia, trombocitopenia
• Disturbi ormonali: Impotenza, disturbi mestruali
• Fotosensibilità: Aumentata sensibilità alla luce solare

• Epatotossicità severa: Epatite acuta, insufficienza epatica
• Insufficienza cardiaca congestizia: Specialmente in pazienti con preesistente disfunzione ventricolare o fattori di rischio cardiovascolari
• Reazioni cutanee gravi: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
• Anafilassi: Reazioni allergiche severe
• Neuropatia periferica grave: Con sintomi persistenti anche dopo la sospensione del farmaco
• Ototossicità: Perdita transitoria o permanente dell’udito

• Età avanzata: Maggiore sensibilità agli effetti avversi
• Patologie cardiache preesistenti: Aumentato rischio di scompenso cardiaco
• Malattie epatiche: Maggior rischio di epatotossicità
• Terapie concomitanti: Numerose interazioni farmacologiche possono aumentare il rischio di effetti collaterali

• Funzionalità epatica: Test di funzionalità epatica prima e durante il trattamento, specialmente se prolungato
• Elettroliti: Monitoraggio periodico, in particolare del potassio
• Funzionalità cardiaca: Valutazione in pazienti con fattori di rischio cardiaci
• Segni e sintomi di tossicità: Istruire il paziente a riportare prontamente qualsiasi sintomo insolito

È importante sottolineare che la maggior parte degli effetti collaterali si risolve con la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento, e che il rischio di effetti collaterali gravi, sebbene presente, è relativamente basso quando il farmaco viene utilizzato appropriatamente e con il monitoraggio adeguato.

Esistono diverse situazioni cliniche in cui l’uso dell’Itraconazolo è controindicato o richiede particolare cautela. È fondamentale conoscere queste controindicazioni per evitare potenziali rischi.

• Ipersensibilità nota all’Itraconazolo o ad altri antifungini azolici
• Co-somministrazione con determinati farmaci che possono causare interazioni pericolose:
  • Terfenadina, astemizolo, mizolastina (antistaminici)
  • Cisapride (procinetico)
  • Pimozide, sertindolo (antipsicotici)
  • Chinidina, dofetilide (antiaritmici)
  • Levacetilmetadolo (analgesico oppioide)
  • Lovastatina, simvastatina (ipolipemizzanti)
  • Triazolam, midazolam orale (ipnotici)
  • Ergot alcaloidi (ergotamina, diidroergotamina)
• Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o storia di ICC salvo che per il trattamento di infezioni potenzialmente fatali
• Gravidanza: Nel primo trimestre, salvo che per infezioni potenzialmente fatali
• Insufficienza epatica severa

• Acidità gastrica ridotta: Pazienti con acloridria o in trattamento con farmaci che riducono l’acidità gastrica (antiacidi, H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica)
• Malattie epatiche: Pazienti con storia di epatopatie o alterazioni degli enzimi epatici
• Insufficienza renale: Sebbene non sia generalmente necessario un aggiustamento del dosaggio, usare con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave
• Pazienti anziani: Maggior rischio di effetti collaterali e interazioni farmacologiche
• Neuropatia periferica preesistente
• Fibrosi cistica: Alterato assorbimento e maggior rischio di epatotossicità
• AIDS e altre condizioni di immunosoppressione: Possibile alterazione dell’assorbimento e metabolismo dell’Itraconazolo

L’Itraconazolo è sia un substrato che un potente inibitore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), il che determina numerose e clinicamente rilevanti interazioni farmacologiche:

• Induttori del CYP3A4: Rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, isoniazide, nevirapina, efavirenz
• Riduttori dell’acidità gastrica: Antiacidi, H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica

• Immunosoppressori: Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
• Calcio-antagonisti: Felodipina, nifedipina, diltiazem, verapamil
• Statine: Atorvastatina, lovastatina, simvastatina
• Benzodiazepine: Alprazolam, midazolam, triazolam
• Altri: Digossina, warfarin, busulfan, docetaxel, vincristina, alfentanil, buprenorfina, opiodi, sildenafil, vardenafil, tadalafil

• Inibitori del CYP3A4: Ritonavir, indinavir, claritromicina, eritromicina

• Gravidanza: Controindicato nel primo trimestre salvo per infezioni potenzialmente fatali. Usare con cautela nei trimestri successivi
• Allattamento: L’Itraconazolo è escreto nel latte materno; valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio

• Prima dell’inizio della terapia: Valutazione della funzionalità epatica, cardiaca, renale; screening delle interazioni farmacologiche
• Durante la terapia: Monitoraggio periodico della funzionalità epatica; valutazione di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, neuropatia, reazioni cutanee

Sospendere immediatamente la terapia in caso di:

• Segni o sintomi di epatotossicità
• Sviluppo o peggioramento di insufficienza cardiaca
• Reazioni cutanee severe
• Neuropatia periferica attribuibile al farmaco
• Disturbi uditivi

Per ottimizzare l’efficacia dell’Itraconazolo e minimizzare i potenziali effetti collaterali, è importante seguire alcune raccomandazioni pratiche:

• Capsule: Assumere con un pasto completo o immediatamente dopo per massimizzare l’assorbimento. Studi hanno dimostrato che l’assorbimento può aumentare fino al 100% se assunto durante un pasto rispetto all’assunzione a digiuno
• Soluzione orale: A differenza delle capsule, la soluzione orale deve essere assunta a digiuno per un assorbimento ottimale
• Orari: Assumere alla stessa ora ogni giorno per mantenere livelli plasmatici costanti
• Durata: Completare l’intero ciclo di trattamento prescritto, anche se i sintomi migliorano prima

• Evitare antiacidi: Se necessario assumerli, farlo almeno 2 ore prima o dopo l’Itraconazolo
• Bevande acide: L’assunzione delle capsule con bevande acide (come cola) può migliorare l’assorbimento in pazienti con acloridria
• Farmaci che riducono l’acidità gastrica: Se possibile, evitare l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica o H2-antagonisti durante la terapia con Itraconazolo in capsule

• Disturbi gastrointestinali: Assumere durante i pasti può ridurre la nausea e il disagio addominale
• Edema: Limitare l’assunzione di sodio, elevare gli arti inferiori quando a riposo
• Reazioni cutanee lievi: Utilizzare creme idratanti; consultare il medico se il rash peggiora o compaiono altri sintomi

• Onicomicosi: Il trattamento delle unghie richiede pazienza, poiché i risultati visibili possono richiedere mesi (l’unghia deve ricrescere completamente)
• Terapia pulsata: Seguire scrupolosamente lo schema prescritto; la terapia pulsata sfrutta la persistenza del farmaco nelle unghie anche nei periodi senza assunzione
• Monitoraggio epatico: Per trattamenti che superano 1 mese, sono raccomandati controlli mensili della funzionalità epatica

• Alcol: Limitare il consumo di alcol durante la terapia per ridurre il rischio di epatotossicità
• Succo di pompelmo: Evitare il consumo, poiché può aumentare significativamente i livelli plasmatici di Itraconazolo
• Esposizione solare: Utilizzare protezione solare e limitare l’esposizione in caso di fotosensibilità

• • Tutti i farmaci assunti, inclusi quelli da banco, supplementi e rimedi erboristici
  • Qualsiasi sintomo insolito o effetto collaterale durante la terapia
  • Storia di malattie cardiache, epatiche o renali
  • Gravidanza pianificata, in corso o allattamento
  • Mancata risposta al trattamento o recidiva dell’infezione