Pirazolone: struttura chimica ed utilizzi terapeutici

• Struttura del pirazolone
• Quali sono i farmaci pirazolonici?
• Antipirina (Fenazolo)
• Aminofenazone (Piramidone, Aminopirina)
• Fenilbutazone
• Metamizolo (Dipirona, Noramidopirina)
• Propifenazone
• Famprofazone
• A cosa serve il pirazolone?
• Effetto analgesico
• Effetto antipiretico
• Effetto antinfiammatorio
• Effetto spasmolitico
• Nome commerciale pirazolone
• Metamizolo (Dipirona)
• Propifenazone
• Fenilbutazone
• Aminofenazone
• Meccanismo d’azione
• Inibizione delle cicloossigenasi (COX)
• Attivazione del sistema cannabinoide endogeno
• Apertura dei canali del potassio sensibili all’ATP (K-ATP)
• Interazione con il sistema oppioide endogeno
• Inibizione della sintesi di ossido nitrico
• Controindicazioni e sicurezza
• Reazioni ematologiche
• Reazioni di ipersensibilità
• Effetti gastrointestinali
• Effetti renali
• Effetti cardiovascolari
• Gruppi di pazienti a rischio
• Interazioni farmacologiche
• Conclusioni

Il termine “pirazolone” rappresenta una classe di composti chimici con importanti applicazioni in ambito farmaceutico.

La sua scoperta risale alla fine del XIX secolo, quando la ricerca di nuovi agenti terapeutici portò alla sintesi di molecole con proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche.

In questo articolo esploreremo la struttura chimica del pirazolone, i principali farmaci derivati e le loro applicazioni cliniche.

Il pirazolone è un composto eterociclico caratterizzato da un anello a cinque atomi, contenente due atomi di azoto adiacenti e un gruppo carbonilico (C=O).

La sua struttura di base deriva dal pirazolo, con l’aggiunta di un gruppo cheto in posizione 5. La formula chimica del pirazolone base è C₃H₄N₂O.

Componente strutturale	Descrizione	Rilevanza farmacologica
Anello eterociclico a 5 atomi	Sistema ciclico con tre atomi di carbonio e due di azoto	Conferisce stabilità alla molecola e specificità di legame con i bersagli biologici
Atomi di azoto in posizione 1 e 2	Azoti adiacenti che contribuiscono alle proprietà basiche	Siti di potenziale interazione con enzimi e recettori
Gruppo carbonilico (C=O)	Funzione chetonica in posizione 5	Importante per l’attività farmacologica e la possibilità di formare legami a idrogeno
Gruppi sostituenti	Vari gruppi chimici che possono essere legati alle posizioni 1, 3 e 4	Modificano le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei derivati

La struttura di base del pirazolone può essere modificata attraverso l’introduzione di vari sostituenti nelle posizioni 1, 3 e 4 dell’anello, dando origine a diverse classi di farmaci pirazolonici con proprietà farmacologiche specifiche. Queste modificazioni strutturali influenzano parametri importanti come:

• Potenza e selettività dell’effetto farmacologico
• Biodisponibilità e distribuzione nell’organismo
• Metabolismo ed emivita
• Profilo di sicurezza e tollerabilità

I derivati del pirazolone hanno dato origine a diverse generazioni di farmaci, alcuni dei quali hanno avuto un ruolo importante nella storia della terapia analgesica e antinfiammatoria. I principali farmaci pirazolonici includono

Uno dei primi derivati pirazolonici sintetizzati, l’antipirina fu introdotta nella pratica clinica nel 1884. Possiede proprietà analgesiche e antipiretiche, ma il suo uso è stato progressivamente abbandonato a causa della disponibilità di alternative più efficaci e sicure.

Dotato di potenti effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori, l’aminofenazone è stato ampiamente utilizzato fino agli anni ’70.

Tuttavia, a causa del rischio di agranulocitosi (una grave riduzione dei globuli bianchi), il suo impiego è stato fortemente limitato o ritirato in molti paesi.

Farmaco con marcate proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche, il fenilbutazone è stato particolarmente utilizzato nel trattamento delle patologie reumatiche.

Il suo profilo di sicurezza sfavorevole, caratterizzato da rischio di discrasie ematiche, epatotossicità e ritenzione idrosalina, ne ha determinato il ritiro o la severa restrizione d’uso nella maggior parte dei paesi occidentali.

Tra i derivati pirazolonici, il metamizolo è quello che mantiene ancora un ruolo significativo nella pratica clinica in diversi paesi. Possiede potenti effetti analgesici, antipiretici e spasmolitici, con un’efficacia paragonabile a quella degli oppioidi deboli in alcune condizioni.

Tuttavia, il suo utilizzo è vietato o fortemente limitato in alcuni paesi (tra cui Stati Uniti, Regno Unito e Svezia) a causa del rischio di agranulocitosi, mentre è ancora disponibile in Italia, Spagna, Germania e molti paesi dell’America Latina.

Farmaco con proprietà analgesiche e antipiretiche, spesso utilizzato in combinazione con altri principi attivi in formulazioni per il trattamento sintomatico di dolore e febbre.

Il suo utilizzo è stato progressivamente ridotto a favore di alternative con un miglior profilo di sicurezza.

Derivato pirazolonico con effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori, il suo impiego clinico è limitato a pochi paesi, principalmente in Asia.

È importante sottolineare che molti di questi farmaci hanno subito restrizioni d’uso o sono stati ritirati dal mercato in numerosi paesi a causa di preoccupazioni relative alla sicurezza, in particolare per quanto riguarda il rischio di reazioni avverse ematologiche e di ipersensibilità.

I farmaci derivati dal pirazolone sono stati utilizzati in ambito clinico per diverse indicazioni terapeutiche, grazie al loro ampio spettro di attività farmacologiche:

I pirazolonici, in particolare il metamizolo, sono potenti analgesici efficaci nel trattamento di:

• Dolore acuto post-operatorio
• Dolore da coliche (renali, biliari)
• Cefalea e emicrania
• Dolore oncologico
• Dolore muscoloscheletrico

L’effetto analgesico si esplica attraverso meccanismi sia centrali che periferici, con un’azione che coinvolge:

• Inibizione della sintesi delle prostaglandine
• Modulazione delle vie nocicettive centrali
• Attivazione delle vie discendenti inibitorie del dolore

La capacità di ridurre la febbre è una caratteristica comune a tutti i derivati pirazolonici.

Questo effetto è mediato principalmente dall’inibizione della sintesi delle prostaglandine a livello ipotalamico, dove si trova il centro termoregolatore dell’organismo.

Alcuni farmaci pirazolonici, come il fenilbutazone, possiedono marcate proprietà antinfiammatorie, utili nel trattamento di:

• Artrite reumatoide
• Spondilite anchilosante
• Gotta acuta
• Altre patologie infiammatorie articolari

L’azione antinfiammatoria deriva principalmente dall’inibizione della sintesi delle prostaglandine attraverso il blocco dell’enzima cicloossigenasi (COX), analogamente ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Una caratteristica distintiva di alcuni pirazolonici, in particolare del metamizolo, è la capacità di rilassare la muscolatura liscia, risultando efficaci nel:

• Ridurre gli spasmi della muscolatura liscia viscerale
• Alleviare il dolore associato a coliche addominali
• Trattare gli spasmi ureterali

Questa azione spasmolitica contribuisce all’efficacia dei pirazolonici nel trattamento del dolore viscerale e rappresenta un vantaggio rispetto ad altri analgesici.

I farmaci pirazolonici sono stati commercializzati con diversi nomi commerciali nel corso degli anni. Ecco i principali nomi commerciali dei derivati del pirazolone che sono stati o sono tuttora disponibili in vari mercati:

• Novalgina: disponibile in Italia e in altri paesi europei in compresse, gocce orali e supposte
• Novalgin: commercializzato in Germania e altri paesi
• Analgin: nome commerciale diffuso nei paesi dell’Europa orientale
• Dipirona: utilizzato principalmente in America Latina
• Neo-Melubrina: disponibile in alcuni paesi sudamericani
• Optalgin: commercializzato in Israele
• Conmel: presente in alcuni mercati asiatici

• Optalidon: combinazione di propifenazone e caffeina, disponibile in Italia fino a qualche anno fa
• Saridon: combinazione di propifenazone, paracetamolo e caffeina, commercializzato in diversi paesi
• Dolviran: associazione di propifenazone, aspirina e caffeina, ora ritirato dal mercato

• Butazolidina: nome commerciale storico, ora ritirato o soggetto a severe restrizioni nella maggior parte dei paesi
• Butadion: utilizzato principalmente in ambito veterinario
• Antadolon: non più disponibile in molti mercati

• Piramidone: nome storico, ora in disuso
• Aminopirina: utilizzato in passato, ora raramente disponibile
• Analgina: disponibile in alcune formulazioni in paesi dell’Europa orientale

È importante sottolineare che la disponibilità di questi farmaci varia significativamente da paese a paese, in funzione delle specifiche normative regolatorie. Molti di questi prodotti sono stati ritirati dai principali mercati occidentali a causa di preoccupazioni relative alla sicurezza.

In Italia, tra i derivati pirazolonici, solo il metamizolo (Novalgina) mantiene un ruolo significativo nella pratica clinica, sebbene il suo utilizzo sia soggetto a prescrizione medica e limitato a specifiche indicazioni terapeutiche.

Il meccanismo d’azione dei farmaci pirazolonici, sebbene non completamente chiarito in tutti i suoi aspetti, coinvolge diversi pathway biologici che spiegano il loro ampio spettro di effetti:

Come molti altri farmaci antinfiammatori non steroidei, i pirazolonici inibiscono l’enzima cicloossigenasi, responsabile della conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine, importanti mediatori dell’infiammazione, del dolore e della febbre.

Tuttavia, a differenza degli altri FANS, alcuni pirazolonici come il metamizolo sembrano avere un’azione più pronunciata a livello centrale piuttosto che periferico.

Studi recenti suggeriscono che parte dell’effetto analgesico di alcuni pirazolonici, in particolare del metamizolo, possa essere mediato dall’attivazione indiretta del sistema cannabinoide endogeno, attraverso l’inibizione della ricaptazione dell’anandamide, un endocannabinoide naturale.

L’attivazione dei canali K-ATP sembra contribuire all’effetto antispastico e alla componente centrale dell’analgesia indotta da alcuni pirazolonici.

Evidenze sperimentali suggeriscono un coinvolgimento del sistema oppioide endogeno nell’analgesia indotta dai pirazolonici, attraverso la modulazione delle vie discendenti inibitorie del dolore.

Alcuni effetti dei pirazolonici potrebbero essere correlati alla loro capacità di modulare la produzione di ossido nitrico (NO), un importante mediatore coinvolto in numerosi processi fisiologici e patologici.

Questa molteplicità di meccanismi d’azione contribuisce a spiegare sia l’efficacia clinica dei pirazolonici in diverse condizioni dolorose, sia alcune delle loro peculiarità farmacologiche rispetto ad altri analgesici e antinfiammatori.

L’utilizzo dei farmaci pirazolonici è stato oggetto di crescenti restrizioni nel corso degli anni a causa di preoccupazioni relative alla sicurezza.

Le principali controindicazioni e avvertenze includono:

La preoccupazione principale associata ai pirazolonici, in particolare aminofenazone e metamizolo, è il rischio di agranulocitosi, una grave riduzione dei granulociti neutrofili che può predisporre a infezioni potenzialmente fatali.

Sebbene rara (con un’incidenza stimata tra 1:1.000.000 e 1:10.000 utilizzatori), questa reazione avversa ha portato al ritiro o alla severa limitazione d’uso di questi farmaci in molti paesi.

I pirazolonici possono causare reazioni allergiche di varia gravità, dal semplice rash cutaneo fino a manifestazioni sistemiche gravi come lo shock anafilattico. Il rischio è maggiore in pazienti con:

• Storia di reazioni allergiche ad altri FANS
• Asma bronchiale, rinite allergica o orticaria cronica
• Intolleranza all’acido acetilsalicilico
• Ipersensibilità nota ad altri pirazolonici

Sebbene generalmente meno pronunciati rispetto ad altri FANS, i pirazolonici possono causare effetti avversi gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale e, più raramente, ulcere peptiche e sanguinamento.

L’uso prolungato di pirazolonici può essere associato a nefrotossicità, con riduzione della funzionalità renale, specialmente in pazienti con condizioni predisponenti come insufficienza cardiaca, cirrosi epatica o disidratazione.

Alcuni studi hanno sollevato preoccupazioni riguardo a potenziali effetti avversi cardiovascolari, in particolare per il fenilbutazone, che può causare ritenzione idrosalina e ipertensione.

L’uso di pirazolonici è generalmente controindicato o soggetto a particolare cautela in:

• Donne in gravidanza, specialmente nel terzo trimestre
• Donne che allattano
• Neonati e bambini piccoli
• Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)
• Pazienti con porfiria
• Pazienti con grave insufficienza epatica o renale

I pirazolonici possono interagire con numerosi farmaci, inclusi:

• Anticoagulanti orali (aumento dell’effetto anticoagulante)
• Ciclosporina (aumento del rischio di nefrotossicità)
• Metotrexato (aumento della tossicità)
• Litio (aumento dei livelli plasmatici)
• Altri FANS (aumento del rischio di effetti avversi)

A causa di questi potenziali rischi, l’uso dei pirazolonici è attualmente limitato a specifiche situazioni cliniche in cui i benefici superano chiaramente i rischi, e sempre sotto stretto controllo medico.

I derivati del pirazolone rappresentano una classe di farmaci con una lunga storia nell’armamentario terapeutico per il trattamento del dolore, della febbre e dell’infiammazione. La loro particolare struttura chimica conferisce proprietà farmacologiche uniche, che in alcuni casi li differenziano da altri analgesici e antinfiammatori.

Nonostante l’efficacia clinica dimostrata in diverse condizioni, le preoccupazioni relative alla sicurezza, in particolare il rischio di agranulocitosi e reazioni di ipersensibilità, hanno portato a una progressiva limitazione del loro utilizzo in molti paesi. Tra i vari derivati pirazolonici, il metamizolo è quello che mantiene ancora un ruolo significativo nella pratica clinica in diversi contesti geografici, grazie al suo particolare profilo di efficacia nel controllo del dolore acuto e della febbre.

L’evoluzione delle conoscenze sui meccanismi d’azione dei pirazolonici ha permesso di comprendere meglio sia la loro efficacia clinica che i potenziali effetti avversi, fornendo la base per un utilizzo più razionale e sicuro.

Per i pazienti che necessitano di terapia con farmaci pirazolonici, è fondamentale:

• Attenersi scrupolosamente alle indicazioni e ai dosaggi prescritti dal medico
• Limitare la durata del trattamento al periodo strettamente necessario
• Monitorare l’eventuale comparsa di sintomi suggestivi di effetti avversi
• Comunicare tempestivamente al medico qualsiasi reazione insolita

Come per tutti i farmaci, il rapporto rischio-beneficio dei pirazolonici deve essere attentamente valutato caso per caso, considerando le caratteristiche individuali del paziente, le alternative terapeutiche disponibili e le specifiche condizioni cliniche da trattare.