Letrozolo: cos’è e come agisce

• Meccanismo d’azione molecolare
• Farmacocinetica e metabolismo
• Indicazioni terapeutiche in oncologia
• Utilizzo in medicina riproduttiva
• Dosaggio e modalità di somministrazione
• Effetti collaterali e reazioni avverse
• Controindicazioni e precauzioni
• Interazioni farmacologiche
• Monitoraggio clinico

Il letrozolo è un farmaco appartenente alla classe degli inibitori dell’aromatasi di terza generazione, utilizzato principalmente nel trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Questo principio attivo rappresenta una pietra miliare nella terapia ormonale oncologica, offrendo un’alternativa efficace ai trattamenti tradizionali con tamoxifene.

Il letrozolo agisce attraverso l’inibizione selettiva e reversibile dell’enzima aromatasi, anche noto come CYP19A1. Questo enzima è responsabile della conversione degli androgeni (testosterone e androstenedione) in estrogeni (estradiolo ed estrone) nei tessuti periferici.

L’aromatasi è particolarmente attiva nel tessuto adiposo, muscolare, epatico e in alcuni tumori mammari ormono-sensibili. Bloccando questo enzima, il letrozolo riduce drasticamente la produzione di estrogeni circolanti, privando le cellule tumorali ormono-dipendenti del loro principale stimolo di crescita.

Il farmaco si lega in modo competitivo al sito attivo dell’aromatasi, formando un complesso stabile che impedisce la catalisi enzimatica. Questa inibizione è altamente specifica e non interferisce significativamente con altri enzimi steroidogenici, mantenendo la produzione di altri ormoni steroidei.

La riduzione dei livelli estrogenici ottenuta con il letrozolo è superiore al 95%, raggiungendo valori spesso al di sotto del limite di rilevazione degli esami di laboratorio standard.

Il letrozolo presenta caratteristiche farmacocinetiche favorevoli per l’uso clinico. Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità di circa il 99%.

Il picco plasmatico viene raggiunto entro 1-2 ore dalla somministrazione, e lo stato stazionario si ottiene dopo 2-6 settimane di trattamento quotidiano. L’emivita di eliminazione è di circa 2 giorni, permettendo una somministrazione unica giornaliera.

Il metabolismo del letrozolo avviene principalmente nel fegato attraverso gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4 e CYP2A6. I metaboliti prodotti sono farmacologicamente inattivi e vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

L’eliminazione è lenta, con circa il 90% del farmaco eliminato entro due settimane dalla sospensione. Questa caratteristica deve essere considerata quando si pianifica il timing di procedure che potrebbero essere influenzate dall’attività estrogenica.

L’indicazione principale del letrozolo è il trattamento del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo nelle donne in post-menopausa. Il farmaco può essere utilizzato sia come terapia adiuvante dopo intervento chirurgico che come trattamento di prima linea nel carcinoma mammario metastatico.

Negli studi clinici, il letrozolo ha dimostrato superiorità rispetto al tamoxifene nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia quando utilizzato come terapia adiuvante. Questa efficacia è particolarmente evidente nei tumori fortemente positivi per i recettori estrogenici.

Nel setting neoadiuvante, il letrozolo può essere utilizzato per ridurre le dimensioni del tumore prima dell’intervento chirurgico, specialmente in pazienti non candidate a chemioterapia o quando si desidera una chirurgia conservativa.

Il farmaco trova applicazione anche nel trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, dove ha dimostrato efficacia nel controllare la progressione di malattia e nel migliorare la qualità di vita delle pazienti.

Oltre alle applicazioni oncologiche, il letrozolo ha trovato un importante impiego nella medicina riproduttiva per l’induzione dell’ovulazione nelle donne con anovulazione o oligovulazione. Questa indicazione rappresenta un uso off-label ma ampiamente accettato nella pratica clinica.

Il meccanismo d’azione in questo contesto sfrutta il feedback negativo degli estrogeni sull’asse ipotalamo-ipofisario. Riducendo i livelli estrogenici, il letrozolo determina un aumento compensatorio della secrezione di gonadotropine (FSH e LH), stimolando lo sviluppo follicolare e l’ovulazione.

Rispetto al clomifene citrato, tradizionalmente utilizzato per l’induzione dell’ovulazione, il letrozolo presenta alcuni vantaggi. Non ha effetti anti-estrogenici sui tessuti target come endometrio e muco cervicale, e la sua breve emivita riduce il rischio di accumulo durante cicli ripetuti.

Gli studi clinici hanno dimostrato che il letrozolo può essere più efficace del clomifene nell’indurre l’ovulazione e nel raggiungere gravidanze nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico.

Nel trattamento del carcinoma mammario, la dose standard di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno, da assumere preferibilmente sempre allo stesso orario. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dai pasti, poiché il cibo non influenza significativamente l’assorbimento.

La durata del trattamento varia in base al setting clinico. Nella terapia adiuvante, il trattamento viene generalmente continuato per 5 anni, mentre nel carcinoma metastatico viene proseguito fino alla progressione di malattia o a tossicità inaccettabile.

Per l’induzione dell’ovulazione, il letrozolo viene utilizzato a dosi di 2,5-7,5 mg al giorno per 5 giorni consecutivi, iniziando generalmente tra il secondo e il quinto giorno del ciclo mestruale. Il dosaggio può essere aumentato nei cicli successivi se non si ottiene l’ovulazione.

Gli effetti collaterali del letrozolo sono principalmente correlati alla deplezione estrogenica indotta dal farmaco. I sintomi più comuni includono vampate di calore, sudorazione notturna, secchezza vaginale e dispareunia, che riflettono lo stato ipoestrogenenico.

Le manifestazioni muscolo-scheletriche sono frequenti e possono includere artralgie, mialgie e rigidità muscolare, particolarmente al risveglio. Questi sintomi possono essere significativi e influenzare la qualità di vita delle pazienti.

L’ipoestrogenia prolungata può favorire lo sviluppo di osteoporosi e aumentare il rischio di fratture. Per questo motivo, è importante monitorare la densità minerale ossea nelle pazienti in trattamento a lungo termine e considerare appropriate misure preventive.

Altri effetti collaterali possono includere affaticamento, cefalea, nausea, edema periferico e alterazioni dell’umore. Alcune pazienti possono sperimentare perdita di capelli e secchezza cutanea.

Il letrozolo è controindicato nelle donne in pre-menopausa con funzione ovarica residua, poiché la riduzione degli estrogeni può stimolare la produzione di gonadotropine e paradossalmente aumentare la produzione estrogenica ovarica.

Il farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento. Nelle donne in età fertile sottoposte a trattamento per induzione dell’ovulazione, è essenziale escludere una gravidanza prima di ogni ciclo di trattamento.

L’insufficienza epatica grave rappresenta una controindicazione relativa, poiché può compromettere il metabolismo del farmaco. In questi casi può essere necessario un aggiustamento posologico o un monitoraggio più stretto.

Particolare attenzione deve essere prestata nelle pazienti con storia di osteoporosi o fattori di rischio per fratture, considerando l’effetto del farmaco sul metabolismo osseo.

Il letrozolo può interagire con farmaci che influenzano l’attività degli enzimi del citocromo P450. Gli induttori enzimatici come rifampicina, fenitoina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo del letrozolo, riducendone potenzialmente l’efficacia.

Al contrario, gli inibitori del CYP3A4 e CYP2A6 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco, sebbene nella maggior parte dei casi non sia necessario un aggiustamento posologico.

L’uso concomitante di estrogeni esogeni, inclusi i contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva, può contrastare l’azione del letrozolo e dovrebbe essere evitato durante il trattamento.

Le pazienti in trattamento con letrozolo richiedono un monitoraggio regolare per valutare l’efficacia terapeutica e identificare eventuali effetti collaterali. Nel trattamento oncologico, questo include controlli oncologici periodici con esami strumentali appropriati.

Il monitoraggio della densità minerale ossea è importante nelle pazienti a rischio di osteoporosi. Può essere necessaria una densitometria ossea basale e controlli periodici, specialmente in caso di fattori di rischio aggiuntivi.

I livelli lipidici dovrebbero essere controllati periodicamente, poiché la deplezione estrogenica può influenzare il profilo lipidico. Anche la funzionalità epatica dovrebbe essere monitorata, specialmente nelle pazienti con fattori di rischio.

Nel contesto della medicina riproduttiva, il monitoraggio include ecografia pelvica per valutare lo sviluppo follicolare e i livelli ormonali per confermare l’ovulazione.