Il diazepam è un farmaco appartenente alla classe delle benzodiazepine, introdotto nella pratica clinica negli anni ’60 e diventato uno dei tranquillanti più prescritti al mondo.
Questo principio attivo rappresenta il prototipo delle benzodiazepine e viene utilizzato per il trattamento di disturbi d’ansia, convulsioni e spasmi muscolari.
Meccanismo d’azione delle benzodiazepine
Il diazepam esercita i suoi effetti farmacologici attraverso l’interazione con il sistema dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale. Il farmaco si lega specificamente al complesso recettoriale GABA-A, aumentando l’affinità del GABA per il suo recettore.
Quando il GABA si lega al recettore in presenza di diazepam, si verifica un’apertura più frequente e prolungata dei canali del cloro, determinando un maggiore afflusso di ioni cloro all’interno del neurone. Questo processo produce un’iperpolarizzazione della membrana neuronale, riducendo l’eccitabilità cellulare e l’attività neuronale.
L’effetto modulatorio del diazepam sul sistema GABAergico si traduce in diverse azioni farmacologiche: ansiolitica, sedativa, ipnotica, anticonvulsivante, miorilassante e amnesiogena. Questa molteplicità di effetti spiega l’ampia gamma di indicazioni terapeutiche del farmaco.
Il diazepam non attiva direttamente i recettori GABA, ma ne potenzia l’azione quando il neurotrasmettitore endogeno è presente, conferendo al farmaco un profilo di sicurezza superiore rispetto ai barbiturici.
Farmacocinetica e metabolismo
Il diazepam presenta caratteristiche farmacocinetiche che ne influenzano significativamente l’uso clinico. Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale, raggiungendo concentrazioni plasmatiche massime entro 30-90 minuti.
La distribuzione del diazepam è ampia, con un elevato volume di distribuzione dovuto alla sua alta lipofilicità. Il farmaco attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e si accumula nel tessuto adiposo, da cui viene rilasciato lentamente nel tempo.
L’emivita del diazepam è particolarmente lunga, variando tra 20 e 70 ore, con una media di circa 36 ore. Questa caratteristica è importante per determinare la frequenza di somministrazione e il rischio di accumulo durante trattamenti prolungati.
Il metabolismo avviene principalmente nel fegato attraverso gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4 e CYP2C19. Il diazepam viene convertito in metaboliti attivi, tra cui il desmetildiazepam, che ha un’emivita ancora più lunga (fino a 100 ore) e contribuisce agli effetti farmacologici complessivi.
Indicazioni terapeutiche principali
Il diazepam trova impiego nel trattamento di diverse condizioni cliniche. L’indicazione più comune è rappresentata dai disturbi d’ansia generalizzata e dagli attacchi di panico, dove il farmaco fornisce un rapido sollievo dei sintomi ansiosi grazie alla sua azione ansiolitica.
Nel campo della neurologia, il diazepam è utilizzato come anticonvulsivante per il trattamento dello status epilepticus e delle convulsioni febbrili nei bambini. La formulazione endovenosa o rettale permette un intervento rapido in situazioni di emergenza.
Il farmaco possiede proprietà miorilassanti che lo rendono utile nel trattamento degli spasmi muscolari associati a condizioni come la spasticità, i traumi muscolari, e alcune patologie neurologiche che causano rigidità muscolare.
In ambito anestesiologico, il diazepam viene utilizzato come premedicazione per ridurre l’ansia preoperatoria e come coadiuvante nell’induzione dell’anestesia generale. Le sue proprietà amnesiogene sono particolarmente apprezzate in questo contesto.
Forme farmaceutiche e vie di somministrazione
Il diazepam è disponibile in diverse formulazioni per adattarsi alle specifiche esigenze cliniche. La forma orale, sotto forma di compresse o gocce, è la più utilizzata per trattamenti ambulatoriali e rappresenta la prima scelta per la maggior parte delle indicazioni.
Per situazioni acute o di emergenza, è disponibile la formulazione endovenosa che permette un’azione rapida, particolarmente utile nel trattamento dello status epilepticus o per la sedazione in procedure mediche.
La formulazione rettale, sotto forma di microclismi, rappresenta un’alternativa quando la via orale non è praticabile e quella endovenosa non è immediatamente disponibile. Questa via è particolarmente utile nel trattamento domiciliare delle convulsioni pediatriche.
Esistono anche formulazioni per uso intramuscolare, sebbene questa via sia meno utilizzata a causa dell’assorbimento irregolare e potenzialmente doloroso.
Dosaggi e schemi terapeutici
Il dosaggio del diazepam varia considerevolmente in base all’indicazione terapeutica, all’età del paziente e alla risposta individuale. Per il trattamento dell’ansia negli adulti, la dose iniziale è generalmente di 2-5 mg, 2-4 volte al giorno, che può essere gradualmente aumentata fino a 10 mg, 2-4 volte al giorno.
Negli anziani e nei pazienti debilitati, le dosi devono essere ridotte della metà per evitare eccessiva sedazione e rischio di cadute. La sensibilità alle benzodiazepine aumenta con l’età a causa di cambiamenti nella farmacocinetica e nella farmacodinamica.
Per il trattamento degli spasmi muscolari, si utilizzano dosi di 2-15 mg al giorno, suddivise in più somministrazioni. Nel trattamento delle convulsioni, le dosi possono essere più elevate e la via di somministrazione viene scelta in base all’urgenza della situazione.
La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile per minimizzare il rischio di tolleranza e dipendenza. Generalmente, si raccomanda di non superare le 2-4 settimane di trattamento continuo.
Effetti collaterali e reazioni avverse
Gli effetti collaterali del diazepam sono principalmente correlati alla sua azione depressiva sul sistema nervoso centrale. La sedazione è l’effetto avverso più comune, particolarmente pronunciato all’inizio del trattamento o dopo aumenti di dosaggio.
Le alterazioni cognitive possono includere confusione, difficoltà di concentrazione, amnesia anterograda e compromissione delle performance psicomotorie. Questi effetti possono interferire con attività che richiedono attenzione, come guidare o utilizzare macchinari.
La debolezza muscolare e l’atassia sono effetti collaterali relativamente comuni, specialmente negli anziani, e possono aumentare il rischio di cadute e fratture. È importante valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio in questa popolazione.
Altri effetti avversi possono includere vertigini, nausea, alterazioni dell’appetito, disturbi della vista e, paradossalmente, agitazione o aggressività in alcuni pazienti, specialmente bambini e anziani.
Tolleranza, dipendenza e sindrome da astinenza
L’uso prolungato di diazepam può portare allo sviluppo di tolleranza, fenomeno per cui è necessario aumentare progressivamente il dosaggio per ottenere lo stesso effetto terapeutico. La tolleranza si sviluppa più rapidamente per gli effetti sedativi e ipnotici rispetto a quelli ansiolitici.
La dipendenza fisica può svilupparsi anche a dosi terapeutiche dopo 2-4 settimane di trattamento continuo. Questa condizione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi da astinenza alla sospensione del farmaco.
La sindrome da astinenza da diazepam può essere grave e includere ansia intensa, insonnia, tremori, sudorazione, nausea, crampi muscolari e, nei casi più gravi, convulsioni e delirium. La lunga emivita del diazepam può ritardare l’insorgenza dei sintomi da astinenza.
La sospensione del diazepam deve sempre avvenire gradualmente, riducendo la dose del 10-25% ogni 1-2 settimane, per minimizzare il rischio di sintomi da astinenza gravi.
Controindicazioni e precauzioni d’uso
Il diazepam è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alle benzodiazepine, miastenia grave, grave insufficienza respiratoria, e sindrome da apnea notturna. È inoltre controindicato in presenza di intossicazione acuta da alcol o droghe.
L’uso durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, deve essere evitato a causa del rischio di malformazioni congenite. Durante l’allattamento, il farmaco può passare nel latte materno e causare sedazione nel neonato.
L’insufficienza epatica grave richiede un aggiustamento del dosaggio, poiché il metabolismo del diazepam può essere compromesso. Nei pazienti con insufficienza respiratoria, il farmaco deve essere utilizzato con estrema cautela.
Particolare attenzione deve essere prestata nell’uso concomitante con alcol o altri depressivi del sistema nervoso centrale, poiché può verificarsi potenziamento degli effetti sedativi con rischio di depressione respiratoria.
Interazioni farmacologiche significative
Il diazepam può interagire con numerosi farmaci, modificandone l’efficacia o aumentando il rischio di effetti collaterali. L’associazione con altri depressivi del sistema nervoso centrale, inclusi alcol, oppiacei, antistaminici e antipsicotici, può potenziare la sedazione.
Gli inibitori del CYP3A4, come alcuni antifungini azolici, macrolidi e inibitori della proteasi, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di diazepam, richiedendo una riduzione del dosaggio.
I farmaci induttori enzimatici, come carbamazepina, fenitoina e rifampicina, possono accelerare il metabolismo del diazepam, riducendone potenzialmente l’efficacia.
La cimetidina può inibire il metabolismo del diazepam, aumentando il rischio di accumulo e tossicità, specialmente negli anziani.
(10 Giugno 2025)