Cos’è la cistinuria: cause e sintomi

La cistinuria è causata da mutazioni genetiche che interessano i trasportatori responsabili del riassorbimento degli aminoacidi dibasici (cistina, ornitina, lisina e arginina) a livello del tubulo renale prossimale e dell’intestino tenue.

Esistono due geni principali coinvolti: SLC3A1 e SLC7A9, che codificano per le subunità del trasportatore b0,+AT. Le mutazioni in questi geni alterano la struttura o la funzione del trasportatore, impedendo il normale riassorbimento degli aminoacidi.

La cistinuria segue un pattern di ereditarietà autosomico recessivo, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori del gene difettoso affinché il figlio manifesti la malattia. I portatori eterozigoti generalmente non sviluppano sintomi clinici significativi.

La consanguineità tra i genitori aumenta il rischio di avere figli affetti, poiché incrementa la probabilità che entrambi siano portatori dello stesso difetto genetico.

Tradizionalmente, la cistinuria viene classificata in tre tipi (I, II e III) basati sul pattern di escrezione urinaria degli aminoacidi nei genitori eterozigoti. Tuttavia, la classificazione moderna si basa sui geni coinvolti: tipo A (mutazioni SLC3A1) e tipo B (mutazioni SLC7A9).

Il sintomo principale della cistinuria è rappresentato dalla formazione ricorrente di calcoli renali, che possono manifestarsi già nell’infanzia o nell’adolescenza. Questi calcoli sono caratteristicamente composti da cistina pura e hanno un aspetto radiologico particolare.

I pazienti sperimentano tipici episodi di coliche renali, caratterizzati da dolore intenso e improvviso al fianco, che può irradiarsi verso l’inguine e i genitali esterni. Il dolore è spesso associato a nausea, vomito e agitazione.

L’ematuria (presenza di sangue nelle urine) è comune durante gli episodi acuti, così come la disuria (dolore durante la minzione) quando i calcoli attraversano le vie urinarie inferiori.

Alcuni pazienti possono presentare infezioni alle vie urinarie ricorrenti, specialmente quando i calcoli causano ostruzione parziale delle vie urinarie o quando rimangono frammenti dopo trattamenti di frammentazione.

La compromissione della funzionalità renale può svilupparsi nel tempo, specialmente nei pazienti con calcolosi ricorrente non adeguatamente trattata. L’ostruzione cronica e gli interventi ripetuti possono danneggiare progressivamente il parenchima renale.

In alcuni casi, i calcoli di grandi dimensioni possono causare idronefrosi (dilatazione del sistema collettore renale) con conseguente deterioramento della funzione del rene interessato.

La diagnosi si basa inizialmente sull’analisi delle urine, che rivela la presenza di cristalli di cistina caratteristici. Questi cristalli hanno una forma esagonale distintiva quando osservati al microscopio.

La raccolta delle urine delle 24 ore permette di quantificare l’escrezione di cistina, che nei pazienti affetti supera tipicamente i 250 mg/die (valore normale <30 mg/die). Anche l’escrezione degli altri aminoacidi dibasici risulta aumentata.

Il test del nitroprussiato rappresenta un metodo di screening rapido e economico per identificare l’eccesso di cistina nelle urine. Un risultato positivo richiede però conferma con metodi più specifici.

La cromatografia degli aminoacidi urinari fornisce una valutazione precisa e quantitativa di tutti gli aminoacidi escreti, confermando il pattern tipico della cistinuria.

L’analisi cristallografica dei calcoli espulsi o rimossi chirurgicamente conferma la composizione di cistina. I calcoli cistinuici hanno caratteristiche fisiche distintive: sono solitamente giallastri, cerosi al tatto e radiopachi agli esami radiologici.

La diagnosi molecolare attraverso il sequenziamento dei geni SLC3A1 e SLC7A9 permette di identificare le mutazioni specifiche e di classificare il tipo di cistinuria. Questo approccio è particolarmente utile per la consulenza genetica.

L’aumento dell’assunzione di liquidi rappresenta la pietra angolare del trattamento. I pazienti devono bere almeno 3-4 litri di acqua al giorno per mantenere un flusso urinario elevato e ridurre la concentrazione di cistina.

L’alcalinizzazione delle urine attraverso l’assunzione di citrato di potassio aumenta la solubilità della cistina. L’obiettivo è mantenere il pH urinario tra 7,0 e 7,5, condizioni in cui la cistina è più solubile.

La restrizione dell’apporto di sodio aiuta a ridurre l’escrezione di cistina, poiché esiste una correlazione diretta tra intake di sodio e escrezione di questo aminoacido. Si raccomanda un apporto di sodio inferiore a 2-3 grammi al giorno.

Una modesta riduzione delle proteine animali può essere benefica, poiché queste sono ricche in metionina, precursore della cistina. Tuttavia, non si dovrebbe limitare eccessivamente l’apporto proteico, specialmente nei bambini in crescita.

Quando le misure conservative sono insufficienti, si ricorre alla terapia chelante con farmaci contenenti gruppi sulfidrilici. La D-penicillamina è stata il farmaco di prima scelta per molti anni, formando complessi solubili con la cistina.

La tiopronina (alfa-mercaptopropionilglicina) rappresenta un’alternativa più tollerata alla D-penicillamina, con minori effetti collaterali. Entrambi i farmaci richiedono monitoraggio regolare per gli effetti avversi.

Quando si formano calcoli nonostante la terapia medica, possono essere necessari interventi urologici. La litotrissia extracorporea può essere efficace per calcoli di piccole-medie dimensioni, anche se i calcoli cistinuici sono più resistenti alla frammentazione.

La nefrolitotomia percutanea o l’ureteroscopia possono essere necessarie per calcoli di maggiori dimensioni o in posizioni anatomiche complesse.

I pazienti con cistinuria richiedono un follow-up multidisciplinare che coinvolge nefrologi, urologi e genetisti. Il monitoraggio include controlli periodici della funzione renale, ecografie per rilevare nuovi calcoli e valutazione dell’aderenza terapeutica.

La misurazione regolare dell’escrezione urinaria di cistina permette di valutare l’efficacia del trattamento e di adeguare le terapie quando necessario.

La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono fondamentali per prevenire il deterioramento della funzione renale. L’educazione del paziente sul riconoscimento dei sintomi e sull’importanza dell’aderenza terapeutica è cruciale.

Data la natura ereditaria della cistinuria, è importante fornire consulenza genetica alle famiglie affette. Questo include informazioni sui rischi di ricorrenza, test genetici per i familiari e pianificazione familiare.

La diagnosi prenatale è possibile attraverso analisi genetiche quando le mutazioni familiari sono note, permettendo alle coppie a rischio di prendere decisioni informate.