Tacrolimus, che cos’è e a cosa serve

• Che cos’è il tacrolimus
• A cosa serve il tacrolimus
• Principio attivo e meccanismo d’azione
• Qual è il nome commerciale del tacrolimus
• Quanto dovrebbe essere il dosaggio?
• Quali sono le creme a base di tacrolimus
• Quali sono gli effetti collaterali del tacrolimus

Il tacrolimus rappresenta un farmaco importante nella medicina moderna, utilizzato principalmente in due ambiti terapeutici: la prevenzione del rigetto nei trapianti d’organo e il trattamento di alcune condizioni dermatologiche. La sua capacità di modulare la risposta immunitaria lo rende uno strumento prezioso in diverse situazioni cliniche.

Il tacrolimus è un farmaco immunosoppressore appartenente alla classe degli inibitori della calcineurina. Si tratta di un principio attivo scoperto negli anni ’80 da un batterio del suolo giapponese, lo Streptomyces tsukubaensis, da cui deriva il nome originale “Tsukuba macrolide immunosuppressant”.

La sua principale caratteristica è la capacità di sopprimere l’attività del sistema immunitario in modo selettivo, riducendo la risposta infiammatoria e la produzione di cellule immunitarie che potrebbero attaccare tessuti estranei o causare infiammazioni eccessive.

Il tacrolimus è disponibile in due formulazioni principali: per via orale (capsule) o endovenosa per l’uso sistemico nei trapianti, e per uso topico (pomate e unguenti) per le applicazioni dermatologiche. Le due forme hanno indicazioni e modalità d’uso molto diverse.

L’indicazione principale del tacrolimus sistemico è la prevenzione del rigetto dopo trapianto di organi solidi. Viene utilizzato routinariamente dopo trapianti di rene, fegato, cuore, polmone e pancreas per impedire che il sistema immunitario del ricevente riconosca l’organo trapiantato come estraneo e lo attacchi.

Nei pazienti trapiantati, il tacrolimus deve essere assunto per tutta la vita per mantenere l’organo funzionante. La terapia immunosoppressiva cronica è essenziale per la sopravvivenza a lungo termine del trapianto e del paziente stesso.

Il tacrolimus topico, sotto forma di pomata, è approvato per il trattamento della dermatite atopica (eczema atopico) da moderata a grave in adulti e bambini sopra i 2 anni. Questa forma di applicazione locale agisce riducendo l’infiammazione cutanea senza gli effetti collaterali tipici dei corticosteroidi topici prolungati, come l’assottigliamento della pelle.

Viene utilizzato anche “off-label” (cioè al di fuori delle indicazioni approvate) per diverse altre condizioni dermatologiche: vitiligine, lichen planus, psoriasi localizzata, dermatite seborroica resistente ad altri trattamenti, e alcune forme di alopecia areata.

In alcuni casi selezionati, il tacrolimus può essere impiegato per trattare malattie autoimmuni come la sindrome nefrosica steroido-resistente, alcune forme di uveite, la miastenia gravis e altre patologie dove è necessaria un’immunosoppressione.

Il tacrolimus esercita il suo effetto immunosoppressore attraverso un meccanismo molecolare specifico. Una volta entrato nelle cellule del sistema immunitario, si lega a una proteina intracellulare chiamata FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’enzima calcineurina.

La calcineurina è fondamentale per l’attivazione dei linfociti T, cellule chiave nella risposta immunitaria. Quando questa viene bloccata, si riduce la produzione di interleuchina-2 e altre citochine pro-infiammatorie, sopprimendo così la risposta immunitaria.

Questo meccanismo è altamente selettivo per alcune cellule del sistema immunitario, il che rende il tacrolimus particolarmente efficace senza sopprimere completamente tutte le difese dell’organismo, anche se il rischio di infezioni rimane comunque presente.

Rispetto ad altri immunosoppressori come la ciclosporina, il tacrolimus ha una potenza maggiore e può essere utilizzato a dosaggi inferiori, anche se il profilo di effetti collaterali presenta sia similitudini che differenze rispetto ad altri farmaci della stessa classe.

Il tacrolimus è commercializzato con diversi nomi commerciali a seconda del produttore e della formulazione. Il farmaco originale per uso sistemico è stato commercializzato con il nome Prograf dalla Astellas Pharma, che rimane uno dei marchi più conosciuti a livello internazionale.

Attualmente esistono anche versioni generiche del tacrolimus sistemico, commercializzate semplicemente come “tacrolimus” seguito dal nome del produttore, disponibili dopo la scadenza del brevetto del farmaco originale. Queste versioni generiche sono bioequivalenti al farmaco originale ma possono avere un costo inferiore.

Per quanto riguarda le formulazioni topiche, la pomata di tacrolimus è commercializzata principalmente con il nome Protopic, disponibile in due concentrazioni: 0,03% per bambini e adulti, e 0,1% solo per adulti. Questo rimane il nome commerciale di riferimento per l’uso dermatologico.

È importante notare che i diversi preparati di tacrolimus non sono necessariamente intercambiabili senza controllo medico, specialmente per le formulazioni sistemiche, dove piccole variazioni nella biodisponibilità possono influenzare significativamente i livelli ematici del farmaco e quindi l’efficacia e la sicurezza del trattamento.

Il dosaggio del tacrolimus varia notevolmente a seconda dell’indicazione terapeutica, del tipo di trapianto, delle caratteristiche individuali del paziente e della fase del trattamento.

Nei trapianti d’organo, più che il dosaggio in milligrammi, è fondamentale monitorare la concentrazione ematica del farmaco (tacrolomia). I livelli terapeutici desiderati variano tipicamente tra 5 e 20 nanogrammi per millilitro (ng/ml), ma l’intervallo target specifico dipende dal tipo di organo trapiantato, dal tempo trascorso dal trapianto e dal protocollo immunosoppressivo complessivo.

Nelle fasi iniziali dopo il trapianto, si tendono a mantenere livelli più elevati (10-15 ng/ml o superiori) per prevenire il rigetto acuto. Con il passare del tempo, in assenza di episodi di rigetto, i livelli target vengono generalmente ridotti a intervalli più bassi (5-10 ng/ml) per minimizzare gli effetti collaterali a lungo termine.

Il tacrolimus ha una finestra terapeutica stretta, il che significa che la differenza tra una dose efficace e una dose potenzialmente tossica è relativamente piccola. Per questo motivo, i pazienti trapiantati devono sottoporsi a prelievi ematici regolari per misurare i livelli del farmaco e aggiustare il dosaggio di conseguenza.

Diversi fattori influenzano i livelli di tacrolimus nel sangue: interazioni farmacologiche con altri medicinali, variazioni della funzionalità epatica o renale, infezioni intercorrenti, e fattori genetici che influenzano il metabolismo del farmaco.

Per l’uso topico nella dermatite atopica, il dosaggio è molto più semplice: si applica uno strato sottile di pomata sulle aree interessate due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi, poi si riduce gradualmente la frequenza. Non è necessario alcun monitoraggio ematico per l’uso topico in condizioni normali.

Le creme o pomate a base di tacrolimus per uso dermatologico sono disponibili principalmente con il nome commerciale Protopic, come menzionato precedentemente. Queste formulazioni topiche sono state sviluppate specificamente per il trattamento delle patologie cutanee infiammatorie.

La pomata Protopic è disponibile in due concentrazioni: la formulazione allo 0,03% è approvata per adulti e bambini sopra i 2 anni, mentre la concentrazione allo 0,1% è riservata esclusivamente agli adulti per il trattamento di forme più severe di dermatite atopica.

La consistenza della preparazione è quella di un unguento piuttosto che di una vera e propria crema, con una base oleosa che aiuta a idratare la pelle mentre rilascia il principio attivo. Questa formulazione è stata studiata per ottimizzare la penetrazione cutanea del tacrolimus mantenendo l’assorbimento sistemico minimo.

A differenza dei corticosteroidi topici, che rimangono i farmaci di prima linea per molte condizioni infiammatorie cutanee, il tacrolimus topico non causa assottigliamento della pelle (atrofia cutanea), non provoca smagliature e può essere utilizzato anche su aree sensibili come il viso e le pieghe cutanee senza gli stessi rischi.

L’applicazione della pomata può causare inizialmente una sensazione di bruciore o calore nella zona trattata. Questo effetto collaterale locale è comune nelle prime applicazioni ma tende a diminuire con l’uso continuato e non rappresenta generalmente un motivo per interrompere il trattamento.

Gli effetti collaterali del tacrolimus variano significativamente tra la formulazione sistemica e quella topica.

Per il tacrolimus sistemico, gli effetti avversi più comuni includono la nefrotossicità (danno renale), che rappresenta uno degli effetti collaterali più preoccupanti del trattamento a lungo termine. È necessario un monitoraggio regolare della funzione renale attraverso esami del sangue.

La neurotossicità può manifestarsi con tremori (effetto collaterale molto comune), cefalea, insonnia, parestesie e, nei casi più gravi, convulsioni o encefalopatia. Questi sintomi sono spesso dose-dipendenti e possono migliorare con l’aggiustamento del dosaggio.

Il diabete mellito può svilupparsi durante il trattamento con tacrolimus, specialmente in pazienti con fattori di rischio preesistenti. Questo richiede un monitoraggio regolare della glicemia e, se necessario, l’inizio di una terapia antidiabetica.

L’ipertensione arteriosa è frequente e può richiedere un trattamento farmacologico specifico. La pressione sanguigna deve essere controllata regolarmente.

L’immunosoppressione aumenta il rischio di infezioni di vario tipo, sia batteriche che virali che fungine. I pazienti sono particolarmente suscettibili a infezioni opportunistiche e devono prestare attenzione a segni di infezione.

Esiste un aumentato rischio di tumori, sia tumori solidi che linfomi, associato all’immunosoppressione cronica. Questo rende necessario un monitoraggio oncologico regolare nei pazienti trapiantati.

Per il tacrolimus topico, gli effetti collaterali sono generalmente più lievi e localizzati: bruciore o prurito nel sito di applicazione (molto comune nelle prime applicazioni), eritema, aumento della sensibilità cutanea al sole, maggiore suscettibilità alle infezioni cutanee localizzate.

Raramente, anche con l’uso topico può verificarsi un assorbimento sistemico in caso di applicazione su ampie superfici corporee o su cute molto danneggiata, ma questo è generalmente trascurabile e non richiede monitoraggio ematico in condizioni normali.

L’uso del tacrolimus, sia sistemico che topico, richiede sempre la prescrizione e il monitoraggio medico per ottimizzare i benefici terapeutici minimizzando i rischi associati al trattamento.